2.1. Materiais baseados em nanopartículas de óxido de ferro superparamagnéticas para terapia do câncer

NPs de óxido de ferro superparamagnéticos (SPIONs) são plataformas transportadoras de medicamentos auspiciosas devido à sua alta biocompatibilidade , T ₁ e efeitos de contraste _T2 para ressonância magnética, funcionalidades de superfície flexível e suspensões coloidais estáveis ​​in vivo [37] , [38] , [39] . Além disso, os SPIONs podem ser metabolizados e biodegradados sem se acumularem no corpo [34] . A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA forneceu vários tipos de SPIONs para utilização clínica [40] . Exemplos recentes de materiais baseados em SPIONs para terapia do câncer são revisados ​​abaixo.

Zuvin e outros. [41] demonstraram os efeitos anticâncer de SPIONs revestidos com ácido poliacrílico em células tumorais de mama na baixa intensidade de campo magnético de 0,8 kAm ^-1 pela ligação do anticorpo anti-HER2 aos NPs. Os NPs modificados foram internalizados com sucesso pelas linhas celulares MDA-MB-453 e SKBR3 HER2-positivas. As células cancerosas com superexpressão de HER2 foram alvos e então mortas por um anticorpo anti-HER2 conjugado a SPIONs por hipertermia feita por indução sob magnitudes e intensidades de campo magnético mais baixas. Os NPs modificados também mostraram baixa toxicidade para as linhas celulares, resultando em uma redução perceptível na sobrevivência em células MDA-MB-453 e proliferação celular, expondo-as à hipertermia [41] . Comparado com outros métodos terapêuticos, este método aumentou a especificidade, consequentemente, também pode fornecer um tratamento mais eficaz. Além disso, diversas características, como alta estabilidade, tamanho ultrapequeno e resistência à agregação, o tornam mais apropriado para estudos in vivo posteriores.

NPs guiados magneticamente são candidatos promissores em sistemas de administração de medicamentos direcionados. Para transportar MNPs nus ou carregados com medicamentos para uma área-alvo, é necessário um campo magnético externo constante [42] . SPIONs são uma das melhores opções que têm adquirido cada vez mais atenção por suas aplicações na terapia do câncer devido à sua excelente estabilidade, boa biodegradabilidade, baixa toxicidade e superparamagnetismo [43] . [44] . O sistema de administração de medicamentos guiado magneticamente é simplificado principalmente com o desenvolvimento de NPs multifuncionais por encapsulamento de SPIONs e agentes quimioterápicos dentro dos sistemas poliméricos desejados. Esses NPs multifuncionais podem administrar os agentes de maneira direcionada dentro dos tumores. Até o momento, os estudos relatados sobre os MNPs multifuncionais não investigaram completamente suas propriedades físico-químicas, incluindo citotoxicidade, solubilidade, propriedades magnéticas , etc. Um novo NPs magnético-polimérico multifuncional (MF-MPNs) foi explicado por Kandasamy et al. [45] com base em ferrofluidos por encapsulamento individual de SPIONs hidrofóbicos revestidos de oleilamina nos NPs de poli(ácido láctico- co -glicólico) (PLGA), bem como dois medicamentos, curcumina (Cur) ou verapamil (Ver). Eles investigaram as propriedades magnéticas, dispersibilidade, biocompatibilidade e eficácias de aquecimento dos MF-MPNs selecionados. Por fim, a eficiência terapêutica dos MF-MPNs foi validada no tratamento do câncer de fígado HepG2 por meio de dois mecanismos diferentes, termoterapia por meio do uso de SPIONs e quimioterapia por meio de Cur ou Ver. Todos os resultados revelaram que os NPs de dupla droga e SPIONs-PLGA melhoraram a eficiência terapêutica em células tumorais HepG2 por meio do tratamento integrado (quimioterapia e termoterapia) em comparação ao tratamento individual. Portanto, os ferrofluidos baseados em MF-MPNs (NPs de PLGA co-carregados com SPIONs/dupla droga) mostraram possíveis opções terapêuticas para terapia multimodal in vitro do câncer. Também foi demonstrado que o encapsulamento de PLGA pode melhorar a estabilidade dos SPIONs sem alterar ou afetar a potência fototérmica, o que pode minimizar a toxicidade e maximizar a eficiência do tratamento da formulação [46] , [47] .

A terapia do câncer por hipertermia magnética é outra opção de tratamento convencional, como quimioterapia e radioterapia [48] ​​. Curiosamente, ele tem capacidade de direcionamento e baixa toxicidade sistêmica. No entanto, essa abordagem tem grandes problemas na tradução clínica, como suscetibilidade de aglomeração dos agentes de aquecimento nano em meios aquosos, geração e dissipação descontroladas de calor na região alvo e depuração evitada por sistemas reticuloendoteliais. A esse respeito, o SPION como um potencial agente de aquecimento nano direcionado estabilizado por uma conformação micelar foi fabricado para novas aplicações terapêuticas. Ele foi coberto com uma fina camada de policaprolactona (PCL) para obter maior termosensibilidade e citocompatibilidade. Com base nas descobertas in vitro, a viabilidade das células tumorais do fígado humano na maior concentração de SPIONs (100 μg/mL) foi consideravelmente diminuída para 40,1 ± 0,9% na faixa de temperatura de hipertermia segura. Esta faixa foi obtida com os efeitos de aquecimento de SPIONs revestidos de polímero na existência de campo magnético alternado (AMF), representando-os na ocorrência de citotoxicidade ligada ou desligada de SPIONs revestidos de polímero enquanto os expõe ao AMF [49] . As vantagens do SPION revestido de PCL incluem estabilidade estrutural, melhor dispersão, citocompatibilidade e aquecimento controlado sob condições de hipertermia que o apresentam como uma estratégia promissora para o direcionamento ativo das células do carcinoma no futuro [49] .

O processo de síntese de NPs de óxido de ferro (IONs) foi avaliado em vários estudos utilizando precursores de ferro (II). No entanto, os procedimentos de síntese incluem o uso de diferentes reagentes alcalinos ou soluções de bicarbonato , que não são desejáveis ​​para fins biomédicos [50] , [51] . Os impactos de diferentes circunstâncias oxidativas foram avaliados nas características magnéticas e físico-químicas e na citocompatibilidade de SPIONs sintetizados utilizando um único reagente alcalino e precursor de ferro (II). Pela primeira vez, eles avaliaram a síntese de SPIONs por meio de um único precursor. As condições de síntese foram otimizadas onde o N ₂ :O ₂ taxa de fluxo desempenhando um papel crítico no direcionamento de usos práticos para terapia do câncer. Várias características de dose-resposta dos SPIONs sintetizados em várias intensidades de campos magnéticos alternados (AMF) também foram investigadas. Então, a eficácia do aquecimento por indução dos SPIONs ideais foi avaliada sob diferentes exposições a AMF. A viabilidade celular foi reduzida para 49 ± 0,3% pela atividade citotóxica dos SPIONs sintetizados nas células de câncer de fígado humano sob condições de hipertermia. As descobertas revelaram que tais agentes de nanoaquecimento magnético são candidatos eficazes para objetivos de terapia do câncer.

NPs conjugados com anticorpos podem manter a estrutura química dos medicamentos e administrá-los de forma controlada com baixa toxicidade. Como algumas indicações de câncer de mama têm opções terapêuticas restritas, esse campo oferece esperança para o tratamento futuro de pacientes com câncer de mama. No entanto, a reticulação de anticorpos não é seletiva e causa a principal desvantagem de falta de controle na orientação do anticorpo na superfície dos NPs [52] . Em um estudo publicado recentemente, a capacidade teranóstica dos SPIONs foi avaliada para diagnosticar e tratar o câncer estabelecendo uma única nanosonda integrada. SPIONs revestidos com oleilamina (SPION-Ol) foram sintetizados e modificados com trastuzumabe (TZ) e protoporfirina (PP). A ablação fototérmica e os valores de relaxividade r2 _foram determinados juntamente com irradiação a laser in vitro e ressonância magnética. Não houve citotoxicidade após a incubação de células MCF-7 sob diferentes concentrações de agentes teranósticos e SPION-Ol. Os resultados mostraram que o SPION-PP-TZ solúvel em água é um agente bimodal auspicioso para o diagnóstico e tratamento de células de câncer de mama positivas para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano (EGFR) 2, utilizando terapia fototérmica e um agente de contraste de ressonância magnética T ₂ [53] .

Uma formulação de SPIONs com biopolímeros de poliaspartamida (PA) foi desenvolvida para o tratamento de células tumorais através do método de hipertermia. PA é um polímero biodegradável e biocompatível com uma estrutura de polissuccinimida que tem um papel crítico no encapsulamento de SPIONs. Carreadores de fármacos multifuncionais podem ser conjugados com outros grupos como biotina para aumentar a capacidade de captação de SPIONs para receptores de células tumorais. As descobertas revelaram que um ótimo desempenho biocompatível é obtido pelo encapsulamento de nano aquecedores de SPIONs com biopolímero de PA em termos de viabilidade celular e representou atividades úteis de eliminação de câncer em testes de hipertermia in vivo e in vitro. SPIONs encapsulados em PA exibiram boa capacidade de aquecimento via experimento de hipertermia em condições ambientais, maior capacidade de captação celular de câncer e alta citotoxicidade contra células cancerígenas . Esses resultados abrirão novas possibilidades para o tratamento do câncer no futuro [54] .

Estudos anteriores mostraram que uma fração bioativa específica deve ser instalada em SPIONs para tratar metástase óssea de câncer de mama e direcionar tecidos ósseos. Foi revelado que peptídeos ácidos de tamanho curto compreendendo sequências repetitivas de ácido aspártico [55] se ligam preferencialmente à hidroxiapatita , como o principal elemento na composição orgânica do osso. Pang et al. [56] relataram exemplos de material baseado em SPIONs para tratamento de câncer. Eles utilizaram SPIONs de direcionamento ósseo para inibir furina para aliviar metástase óssea de câncer de mama. Tanto na função osteoclástica quanto na invasão de células tumorais, a proproteína convertase furina desempenha um papel vital. O inibidor de furina, um peptídeo compreendendo uma sequência repetitiva de lisina-ácido aspártico-ácido glutâmico, foi administrado por meio de SPIONs de direcionamento ósseo para aumentar a circulação de NPs na corrente sanguínea [56] . Além disso, um ligante responsivo às metalopeptidases de matriz (MMPs) 2/9 foi adicionalmente anexado ao peptídeo inibidor da furina para aumentar a especificidade dos NPs [57] , [58] . O MMP2/9 é um estímulo responsivo a enzimas ativado com fenótipos metastáticos/invasivos, que é um elemento crucial da progressão do tumor. Simultaneamente, as MMPs, particularmente a MMP9 , também são enzimas críticas no processo de reabsorção óssea. Portanto, um sistema SPIONs multirresponsivo e multifuncional foi estabelecido. Ele tem como alvo específico os locais metastáticos ósseos, libera o peptídeo inibidor da furina por meio da clivagem induzida por MMP2/9 e gera contraste para a imagem de ressonância magnética, levando aos impactos anti-osteoclásticos e anticâncer teranósticos (Fig. 1). Os dados in vivo e in vitro revelaram que tal sistema pode prevenir a invasão do câncer de mama e a reabsorção óssea osteoclástica, resultando em osteólise aliviada [56] .

Os NPs conjugados a peptídeos mostraram maior seletividade, maior afinidade de ligação e mais eficácia terapêutica. Mas, os comportamentos dos NPs conjugados a peptídeos em condições fisiológicas, por exemplo, espaço intracelular e corrente sanguínea, não foram compreendidos. Além disso, a vulnerabilidade dos peptídeos à degradação enzimática [59] , e a possível imunogenicidade dos NPs conjugados com peptídeos projetados, e a perda da função biológica dos peptídeos que se combinam covalentemente com os NPs são algumas desvantagens comuns para uso in vivo e clínico [60] , [61] . A partir desta seção, conclui-se que diferentes tipos de materiais baseados em SPIONs foram aplicados para terapia do câncer. Uma visão geral dos estudos relatados que utilizaram materiais baseados em SPIONs para terapia do câncer revelou que a combinação da abordagem SPION direcionada à hipertermia com anticorpo anti-HER2 marcado com corante foi a abordagem eficiente que efetivamente atinge o método terapêutico local, específico do tumor e muito eficaz contra o câncer de mama. Além disso, a instalação de uma fração bioativa especial em SPIONs pode ser usada eficientemente para direcionar a metástase óssea do câncer de mama devido à dificuldade de administrar medicamentos anticâncer ao osso. No entanto, a seletividade inadequada do tecido, a baixa capacidade de carga de medicamentos e a biodistribuição descontrolada de SPIONs são as principais desvantagens que limitam sua tradução clínica.

2.2. Materiais magnéticos à base de sílica para terapia do câncer

Materiais à base de sílica são materiais biocompatíveis com alta estabilidade química e física [62] , [63] . Recentemente, vários estudos foram realizados para produzir materiais de sílica mesoporosos ocos para aumentar a eficiência do carregamento de fármacos [64] . Para a produção de esferas de sílica ocas com estruturas mesoporosas, os moldes duros e macios internos foram eliminados para criar a estrutura oca do nanocompósito [65] . No entanto, as abordagens de síntese atuais têm limitações como procedimentos demorados e configuração experimental complicada devido à complexidade do modelo de remoção [62] , [63] , [66] . Portanto, é significativo desenvolver uma técnica fácil para nanocompósitos ocos à base de sílica mesoporosa [67] . Aqui, são fornecidos exemplos recentes de materiais magnéticos à base de sílica para terapia do câncer.

Uma nova plataforma teranóstica foi construída por Hsiao et al. [68] , compreendendo um fármaco e um carreador que ácido fólico-Európio-gadolínio-sílica mesoporosa foi enxertado via ligação dissulfeto com L-cisteína (FA-EuGd-MSNs-SS-Cys). Pode fornecer um instrumento terapêutico e diagnóstico tudo-em-um com várias funcionalidades significativas, como rastreamento, imagem e administração terapêutica de fármacos. Para criar o carreador (EuGd-MSNs), Európio (Eu ³⁺ ) e Gadolínio (Gd ³⁺ ) foram dopados em MSNs e a conjugação da Cys na superfície de EuGd-MSNs é realizada por ligação dissulfeto [69] . Portanto, a penetração simples é permitida na célula enquanto a liberação controlada da terapia medicamentosa . Além disso, o direcionamento de FA foi obtido de forma mais eficiente com especificidade e seletividade de fagocitose. As descobertas revelaram que FA-EuGd-MSNs-SS-Cys teranósticos multifuncionais podem ser nanoplataformas eficazes para tratamento de câncer guiado por imagem e agentes terapêuticos simultâneos. A avaliação da captação celular indicou que mais células cancerígenas são capturadas por FA-EuGd-MSNs em comparação com EuGd-MSNs. Os materiais celulares revelaram que o Eu ³⁺ emitiu a fluorescência vermelha intensa, uma quantidade considerável de FA-EuGd-MSNs é engolida com as células Hela. Além disso, a sensibilidade à fotoluminescência é aumentada pela funcionalidade paramagnética do Gd ³⁺ por meio de ressonância magnética. O Cys apareceu como um reagente anticâncer em uma avaliação de citotoxicidade de FA-EuGd-MSNs-SS-Cys usando ensaio de brometo de 2,5-difenil-2H-tetrazólio (MTT). Excelentes características também foram reveladas por EuGd-MSNs, como a inexistência de citotoxicidade, estabilidade e biocompatibilidade decente ao cultivar com células L929 normais [68] . Vantajosamente, esta abordagem pode operar como uma plataforma nano útil para um agente terapêutico simultâneo e tratamento guiado por imagem para câncer. O diagnóstico e o tratamento simultâneos nesta pesquisa são um benefício importante em relação a estudos anteriores.

A terapia de hipertermia baseada em MNPs tem uma variedade de benefícios em comparação à terapia de hipertermia convencional, incluindo administração direcionada, resultando em tratamento mais seletivo e eficaz, hipertermia localizada, travessia eficiente da barreira hematoencefálica (BHE), redução da dose efetiva necessária de medicamentos quimioterápicos tóxicos, etc. [70] , [71] , [72] . A este respeito, um magnético com potenciais propriedades terapêuticas de quimio-hipertermia foi estabelecido em termos de NPs de sílica mesoporosa magnética revestida com copolímero termo-responsivo (MMSNs) com poli(N-isopropil acrilamida- co -ácido metacrílico) (P(NIPAM- co -MAA)). O carregamento do modelo de fármaco anticâncer, cloridrato de doxorrubicina (DOX.HCl), foi realizado em MMSNs@P(NIPAM- co -MAA). O desempenho de liberação do fármaco responsivo à temperatura e ao pH foi exibido por DOX-MMSNs@P(NIPAM- co -MAA) e MMSNs@P(NIPAM- co -MAA). A liberação de DOX foi acelerada por um ambiente de pH mais baixo e temperatura de hipertermia. Os resultados da cultura de células revelaram hipertermia, levando a uma maior eficácia para matar células cancerígenas. Portanto, MMSNs@P(NIPAM- co -MAA) apresentam uma plataforma auspiciosa para o tratamento do câncer.

Em outro estudo, um MnSiO ₃ biodegradável responsivo ao microambiente tumoral @Fe ₃ O ₄ nanoplataformas foram fornecidas para tratamento combinatório de câncer orientado por MRI de modo duplo. Medicamentos anticâncer foram carregados eficientemente nas nanoplataformas nas quais Fe ₃ O ₄ NPs bloqueiam os poros de NPs de MnSiO ₃ , reduzindo o vazamento de fármacos em circunstâncias fisiológicas normais. Em alta concentração de glutationa (GSH) ou condições fracamente ácidas, as nanoplataformas foram quebradas, levando ao Fe ₃ O ₄ Separação de NPs e liberação rápida do Mn ²⁺ íons e fármacos. Além disso, a área de superfície específica das partículas magnéticas pode ser aumentada pelo Fe ₃ O ₄ esfoliado nanocristais enquanto melhora a atividade catalítica da reação do tipo Fenton nas células cancerígenas. Portanto, mais OH é gerado, aumentando a apoptose das células HeLa. Com base nos testes in vitro e in vivo, foi obtida uma melhora notável no contraste de ressonância magnética de modo duplo e na atividade anticâncer da nanoplataforma produzida, juntamente com a diminuição da toxicidade sistêmica. Além disso, o manganês paramagnético (Mn ²⁺ ) pode desempenhar um papel na redução de distúrbios e T ₁ e tempos de relaxamento T ₂ ao mesmo tempo. Tal nanoplataforma multifuncional poderia diminuir eficientemente os efeitos adversos do medicamento e poderia ser útil para o monitoramento em tempo real da liberação do medicamento. Portanto, esta pode ser uma opção auspiciosa para terapia sinérgica do câncer e ressonância magnética responsiva ao pH em usos clínicos [73] .

Para o tratamento eficaz de defeitos ósseos baseados em tumores, ainda é um grande desafio projetar e construir biomateriais multifuncionais. Tanto a quitosana (CS) quanto o biovidro (BGs) foram amplamente encontrados para uso em reparo ósseo devido à sua brilhante osteocondutividade, biodegradabilidade adequada e boa biocompatibilidade. SrFe ₁₂ O ₁₉ (ferritas hexagonais de estrôncio) como um MNPs foi modificado com andaime poroso CS/BG mesoporoso e ilustrou a função antitumoral e a regeneração óssea. Foi descoberto que a diferenciação osteogênica de células-tronco e a regeneração de osso novo foram consideravelmente promovidas por NPs magnéticos de SrFe ₁₂ O ₁₉ em andaime poroso de biovidro (BG)/CS mesoporoso modificado (MBCS) através da via BMP-2/Smad/Runx2 ativada. Além disso, apresentou agentes fototérmicos perfeitos para matar células cancerígenas residuais via tratamento fototérmico NIR. Ao irradiar laser infravermelho próximo (NIR), a apoptose e a ablação do tumor foram desencadeadas pelas temperaturas elevadas dos tumores cocultivados com MBCS. Comparado ao grupo de andaime puro, a excelente eficácia antitumoral foi demonstrada pelo grupo MBCS/NIR contra a ablação por hipertermia do osteossarcoma . Vantajosamente, os MBCS multifuncionais com funções superiores de terapia fototérmica e regeneração óssea podem ser usados ​​efetivamente para tratar defeitos ósseos baseados em tumores [74] .

Com o progresso atual na síntese de nanocarreadores , é permitido usar sistemas de administração de fármacos duplos para encapsular dois fármacos e melhorar os impactos do tratamento. A este respeito, os NPs de ácido tânico Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ foram usados ​​como um sistema de administração de fármacos responsivo ao pH para administração simultânea de fármacos anticâncer de metotrexato (MTX) e DOX. Foram realizados estudos sobre desempenhos de liberação e carregamento de fármacos in vitro. Os nanocarreadores MTX e DOX carregados exibiram liberação controlada por pH de fármacos em um modo sustentado. De acordo com o estudo de citotoxicidade do nanocarreador em branco versus linhagens celulares MCF-7 possui um futuro citocompatível. No entanto, a coadministração de DOX com MTX possuía citotoxicidade considerável para as linhagens celulares MCF-7 como resultado da formação de esqueletos de pseudopeptídeos no nanocarreador. O vazamento mínimo de fármaco foi demonstrado pelo desempenho de liberação de fármaco in vitro em pH 7,4 do Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ @Tann. Isso reduz os impactos adversos nos tecidos normais. Portanto, a liberação do medicamento é consideravelmente maior em pH 5, aumentando a citotoxicidade para tecidos tumorais. Além disso, o teste MTT revelou que o nanocarreador carregado com MTX-DOX possuía maior citotoxicidade contra células MCF-7 em comparação aos medicamentos livres. As descobertas revelaram que o Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ @Tann poderia ser usado como um potencial sistema de administração de medicamentos direcionados aos tecidos cancerígenos. Além disso, o potencial para tratamento anticâncer foi encontrado pelos MNPs de núcleo-casca duplos responsivos ao pH carregados com medicamentos anticâncer duplos preparados [75] . As vantagens dessa abordagem incluem biocompatibilidade, estabilidade térmica , rica variedade e fácil controle da morfologia, estrutura e tamanho. Além disso, o uso simultâneo de dois medicamentos pode aumentar muito seu efeito terapêutico.

Atualmente, um grande interesse tem sido atraído pelo método de fotoluminescência-RM bimodal como resultado de seu maior potencial em práticas clínicas e pesquisas biomédicas. Uma nova nano-sonda bimodal alvo de tumor, FA-Gd-Tb@SiO ₂ foi feito por Song et al. através da ligação covalente de um complexo Tb ³⁺ luminescente , N, N, N, N-(4-fenil-2,2:6,2-terpiridina-6,6-diil) bis(metilenonitrilo) tetraacetato-Tb) na estrutura de NPs de sílica , juntamente com sua ligação de superfície de uma molécula alvo de tumor (ácido fólico, FA) e um agente de contraste de RM gadoteridol (Gd-DO ₃ A) ( Fig. 1 ). A nanosonda criada exibe alto r ₁ e r ₂ relaxividades, ligação direcionada ao tumor e luminescência mais forte e de longa duração. Com base na imagem de luminescência temporizada celular (TGL) in vitro, a nanosonda FA-Gd-Tb@SiO ₂ pode ser identificada e acumulada em células tumorais que superexpressam o receptor FA . Além disso, a avaliação in vivo indicou que a nanosonda preparada pode melhorar eficientemente a intensidade de TGL e o contraste de RM ponderado em T ₁ no tecido canceroso. Portanto, contribui para o rastreamento e detecção precisos de células tumorais e para a identificação e tratamento clínico de tumores. Vantajosamente, este estudo sugere um novo método para o design de um nanofármaco muito direcionado, multifuncional e de tamanho controlado, com um efeito fototérmico excepcional e excelente desempenho responsivo ao pH na liberação e carregamento do fármaco. [76] .

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Figura 1 . O processo de síntese da nanosonda de imagem TGL/MR bimodal e seu uso para rastrear células tumorais no mic portador do tumor. (Reproduzido da publicação Ref. [76] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157770388261).

Uma pesquisa interessante foi relatada para uma combinação de tratamento fototérmico e quimioterápico com Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ carregado com DOX sistema de nano-fármaco. Utilizando uma técnica solvotérmica simples, foi preparado por Fe ₃ O ₄ MNPs para controlar a proporção dos reagentes para obtenção de Fe ₃ O ₄ magnético partículas com um tamanho modificável (20∼400 nm). O carregamento de DOX nas partículas compostas de Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ pH -sensível e liberação simples ocorreu em um ambiente ácido. Isso é vital para a liberação específica do fármaco de células tumorais, uma vez que as células tumorais possuíam ambientes internos ácidos, reduzindo os impactos colaterais tóxicos nas células normais. Por irradiação de luz NIR (808 nm), a terapia fototérmica foi induzida pelo efeito fototérmico criado por Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ @DOX enquanto aumentava a liberação do fármaco. A captação celular e a citotoxicidade dos nano-fármacos Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ @DOX foram avaliadas em células tumorais de pulmão A549. Quase 82,8% das células de câncer de pulmão A549 puderam ser mortas pelo tratamento com Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ @DOX contendo apenas 10 μg/mL de DOX. Além disso, 81,3% das células do carcinoma pulmonar A549 foram mortas durante a incubação com Fe ₃ O ₄ @SiO ₂ @DOX que compreende apenas 0,5 μg/mL de DOX e 15 min de irradiação NIR, propondo assim um efeito quimio/fototérmico sinérgico excepcional no tratamento do câncer [77] .

Recentemente, uma técnica fácil para construir esferas de sílica mesoporosa oca de IONP (IONP-HMSs) foi projetada e estabelecida por meio da abordagem de microemulsão de óleo em água. Este sistema de administração de fármacos tem muitas vantagens, incluindo geração simples em larga escala, tamanho de poro uniforme ajustável, alta área de superfície e grandes volumes de poros . Neste estudo, esferas de IONP encapsuladas em brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB) foram fornecidas como modelo para construir cascas de sílica mesoporosa. Na liberação e carregamento de DOX in vitro, os IONP-HMSs foram utilizados como nanocarreadores. Além disso, foi realizada uma análise sobre a eficácia de IONP-HMSs carregados com DOX para tratamento de câncer e sua biocompatibilidade por meio de exames de citotoxicidade celular. As descobertas revelaram que os IONP-HMSs possuíam uma alta eficiência de carregamento de fármacos que permite a liberação de DOX desencadeada por pH in vitro. Além disso, os IONP-HMSs representaram excelente biocompatibilidade e aumentaram o efeito terapêutico do DOX nas células HeLa [67] .

2.3. Materiais magnéticos de ouro para terapia do câncer

NPs plasmônicos como o ouro são utilizados para medicamentos de liberação controlada como resultado de sua alta conversão de energia fotoquímica em calor [78] . Isso pode ativar a liberação do fármaco pré-carregado [79] . Para a terapêutica do cancro, os nanocompósitos multifuncionais com interações de interface e estruturas controladas são veículos atrativos [80] . Nanocompósitos ativados magnética e opticamente, como NPs do tipo haltere, compreendendo duas superfícies químicas que são apropriadas para administração de medicamentos sensíveis ao pH e direcionamento sincronizado de células [81] , [82] . No entanto, um sistema responsivo ao pH pode não agir bem em mudanças ambientais complexas ao interferir com outros fatores no procedimento de liberação. A seguir, revisaremos os estudos publicados recentemente sobre materiais de ouro magnético para terapia do câncer.

Atualmente, Jian et al. sintetizaram MNPs de ouro tipo haltere carregados positivamente (Au-Fe ₃ O ₄ NPs) para entrega de aptâmeros de VEGF direcionados em células tumorais ovarianas . A interação de dominância entre aptâmeros de DNA e direcionamento de VEGF com a superfície de Au-Fe ₃ O ₄ é absorção eletrostática. A microscopia confocal foi usada para observar o reconhecimento direcionado de células tumorais ovarianas por meio de Au-Fe ₃ O ₄ funcionalizados por aptâmeros. NPs (Apt-Au-Fe ₃ O ₄ NPs). Foi descoberto que Apt-Au-Fe ₃ O ₄ NPs se ligam especificamente com células tumorais ovarianas SKOV-3, resultando na liberação intracelular marcante de aptâmeros sobre radiação de luz ressonante de plasmon. Portanto, a inibição in vitro é aumentada versus a proliferação de células tumorais. As descobertas revelaram o alto potencial de Apt-Au-Fe ₃ O ₄ NPs como um transportador de hipertermia de câncer direcionado por meio de controle remoto com alta resolução temporal/espacial. As características e aptidões únicas dos aptâmeros incluem grande afinidade de ligação, tamanho pequeno, alta especificidade, não imunogenicidade e facilidade de modificação em comparação com os anticorpos monoclonais tradicionais. As principais desvantagens dos aptâmeros para usos clínicos contêm baixa seletividade que os restringe no direcionamento celular e na liberação exata de aptâmeros. Para aplicações terapêuticas eficientes e diagnósticos altamente sensíveis, o Au-Fe ₃ O ₄ tipo haltere Os NPs terão grande potencial como nano-portadores [84] .

A eficiência da terapia fototérmica no tratamento do câncer foi demonstrada em estudos anteriores. No entanto, não é provável assegurar a eliminação seletiva e completa de todas as células cancerígenas, porque inúmeras células podem escapar e causar a recorrência do câncer [85] . Portanto, a combinação de duas ou mais abordagens terapêuticas pode superar as severas restrições encontradas pela utilização separada de cada tratamento. [86] , [87] , [88] . A terapia quimio/fototérmica direcionada ao adjuvante é uma das modalidades oncológicas integradas. Isso pode ser aplicado para administração de medicamentos e aumento da temperatura local no local do tumor, sem influenciar os tecidos adjacentes normais. [89] , [90] , [91] , [92] . Este tratamento integrado pode ser obtido utilizando um nanohíbrido tudo-em-um. Ele pode ser acionado usando feixes de laser servindo como estímulo externo para induzir fototermicamente e atuar como nanocarreadores de drogas [93] . Além disso, os efeitos térmicos podem aumentar as respostas celulares para drogas quimioterápicas. Portanto, esta terapia pode ser administrada em doses mais baixas [94] , [95] . Recentemente, esforços adicionais foram atribuídos ao desenvolvimento de NPs teranósticos potentes e à integração de agentes diagnósticos e terapêuticos para terapia eficaz do câncer. Elbialy et al. estabeleceram NPs de ouro magnético multifuncionais (MGNPs) para administração seletiva do fármaco no local do tumor em um modo de liberação controlada utilizando direcionamento magnético; estimulam a terapia fototérmica com geração de calor por absorção de laser próximo ao NIR e servem como agentes de contraste para ressonância magnética. Os MGNPs produzidos foram caracterizados por meio de vários métodos físicos. Em seguida, foram conjugados com PEG e DOX para formar conjugados MGNP-DOX. A maior eficiência do MGNP-DOX para tratamento quimio/fototérmico integrado foi encontrada tanto in vivo quanto in vitro. Os estudos imuno-histoquímicos e o exame histopatológico confirmaram a eficiência do MGNP-DOX como material teranóstico. Além disso, o MGNP-DOX representou um potencial decente como agentes de contraste para ressonância magnética para terapias sinérgicas quimio/fototérmicas direcionadas. Este trabalho aumenta a compreensão desta política terapêutica, otimizando e usando MGNPs como sistemas multifuncionais de administração de medicamentos [96] . Além disso, em outro estudo, um sistema multifuncional de administração de medicamentos foi desenvolvido com base em hemácias (RBCs) para administração de medicamentos e terapia combinada guiada por imagem de câncer. MNPs revestidos com cloro e6 (Ce6), foram anexados à membrana de RBCs e então DOX foi carregado dentro dos RBCs. Dados de imagem ex vivo e in vivo mostraram o direcionamento tumoral induzido por campo magnético muito eficiente desses RBCs após injeção intravenosa em camundongos [97] .

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) é um tipo de câncer muito agressivo, que é difícil de curar por meio de quimioterapia comum. A razão é principalmente a resistência aos medicamentos TNBC e a falta de capacidade eficiente de direcionamento de tumores dos medicamentos atuais [98] . Portanto, é urgentemente necessário desenvolver novas abordagens para terapia de TNBCs de alta eficiência e precisão.

Uma nano-heteroestrutura magnética multifuncional de ouro foi fabricada com fotossensibilizador Ce ₆ carregamento (MF-MGN@Ce ₆ ) para tratamento fotodinâmico e fototérmico sinérgico (PTT/PDT) de TNBC ( Fig. 2 ). O peptídeo molecular de direcionamento de mitocôndrias e de direcionamento de membrana celular de cRGD de TPP foi funcionalizado sobre o nanosistema para obter MF-MGN@Ce ₆ @RT. As avaliações in vitro e in vivo revelaram excelente biocompatibilidade de MF-MGN@Ce ₆ @RT. As descobertas revelaram que o design de direcionamento duplo cRGD/TPP garante a entrega precisa de MF-MGN@Ce ₆ @RT para tumores TNBC. Ele também melhorou consideravelmente os efeitos fototerapêuticos do nanosistema. A heteroestrutura de MF-MGN@Ce ₆ @RT integrando ambos os componentes de ouro e óxido de ferro , MF-MGN@Ce ₆ @RT foi revelada como um fator de contraste superior para imagens trimodais de MRI/CT/PA de tumores in vivo. Portanto, leva à supressão completa do crescimento do tumor. Seus resultados apresentam novas nanoplataformas para identificação e tratamento altamente eficientes e precisos de TNBCs. [99] .

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Figura 2 . Diagramas esquemáticos para fabricação de MF-MGNs@Ce ₆ @RT e sua aplicação em diagnóstico multimodal, fototerapia combinada com tratamento fototérmico e fotodinâmico. (Reproduzido da publicação ref. [99] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157770618319).

2.4. Baseado em quitosana magnética para terapia do câncer

Recentemente, a aplicação de polissacarídeos atraiu muita atenção na nanomedicina [100] , [101] . Particularmente, a quitosana (CS) como um polissacarídeo natural tem sido utilizada em alguns usos médicos [102] , de modo que as terapias contra o câncer por CS como veículo de administração do fármaco foram amplamente descritas como um método promissor e benéfico com grande flexibilidade, biocompatibilidade e eficácia. [103] , [104] . Com o avanço dos estudos baseados em polissacarídeos, grandes avanços foram alcançados no campo da administração direcionada de medicamentos em ensaios clínicos , bem como em pesquisas [105] , [106] . Aqui, discutiremos o recente avanço do material magnético baseado em CS para terapia do câncer.

Shanavas et al. avaliaram MNPs híbridos com 'núcleo' de PLGA e superfície modificada com 'casca' de conjugado de folato-CS como contraste de RM e agentes terapêuticos anticâncer simultâneos. Os conjugados de folato-CS foram preparados utilizando química de reticulação de carbodiimida para cobrir SPIONs bem compactados com uma camada adicional de docetaxel carregado com PLGA. Para melhor encapsular os cristais dentro da matriz polimérica , uma proporção ótima de SPION para PLGA foi fixada em 1:10 para fornecer um recurso de magnetização considerável ao nanocompósito para uso como um agente de contraste de RM. A liberação de medicamentos contra o câncer do polímero CS é realizada por estímulos externos e internos ( Fig. 3 ). Neste estudo, em pH ácido, o revestimento de CS sensível ao pH desencadeou a liberação de medicamentos de NPs. A administração de SPION e docetaxel direcionada ao receptor foi fornecida por NPs híbridos biocompatíveis para tratamento anticâncer e ressonância magnética, respectivamente, conforme examinado em células cancerígenas negativas e positivas para o receptor de folato. Melhor captação celular foi demonstrada pelo direcionamento do receptor de ácido fólico , portanto, a citotoxicidade foi aumentada contra células KB com superexpressão do receptor de folato. A captação celular aumentada aumentou diretamente a eficácia anticâncer e diminuiu o T ₂ tempo de relaxamento do ambiente da célula tumoral. Portanto, imagens de contraste de ressonância magnética ponderadas em T ₂ mais escuras foram fornecidas em comparação com as células de controle. O imenso potencial deste agente teranóstico híbrido núcleo/casca biocompatível direcionado ao receptor foi encontrado para imagens de RM simultâneas e tratamento de câncer [107] .

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Figura 3 . Liberação de medicamentos anticâncer de nanocarreadores de quitosana em resposta a estímulos internos/externos. (Reproduzido da publicação ref. [107] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de 5157790417598).

A atividade antiproliferativa e antiangiogênica da artemisinina foi encontrada como um agente antimalárico natural nas células cancerígenas com toxicidade muito menor para as células normais. Ela tem aplicação limitada no tratamento do câncer devido à sua alta solubilidade lipídica, uma vez que atingir concentração terapêutica sem toxicidade para as células normais é difícil [108] . Recentemente, o polímero natural CS foi utilizado como agente de formulação para carregar artemisinina em MNPs. NPs de tamanho uniforme são feitos pela otimização das circunstâncias da formulação. As partículas representaram boa capacidade de carga de fármaco e um encapsulamento eficaz de fármaco com características magnéticas adequadas. A eficiência do encapsulamento de fármaco foi encontrada como 55%−62,5% junto com a capacidade de carga de fármaco de 20%−25%. Após 48 h, a artemisinina foi liberada (quase 62%−78%) dos MNPs de artemisinina. Em relação aos campos magnéticos externos fisiologicamente aceitáveis, um acúmulo melhorado de NPs foi demonstrado por MNPs de artemisinina conjugados com isotiocianato de fluoresceína (FITC) dentro dos tecidos tumorais de mama 4T1 do modelo de camundongos BALB/c [109] . Para maior carga de fármaco, liberação de fármaco mais específica e mais atividade anticâncer, a estratégia abaixo foi aplicada.

Adimoolam et al. estabeleceram uma formulação incluindo DOX conjugado a MNPs por meio de uma ligação imina sensível ao pH com glutaraldeído como um reticulador. Usando uma técnica de hidrólise simples, a síntese de várias quantidades de MNPs funcionalizados com CS foi realizada in situ em temperatura ambiente. Para as investigações de liberação de fármacos em pH de lisossomos e endossomos, os MNPs conjugados com DOX sintetizados foram utilizados em várias soluções tampão de pH. Os testes de viabilidade celular nas linhagens celulares SKOV3 e MCF7 revelaram que os MNPs conjugados com DOX representaram um impacto terapêutico melhorado em comparação com concentrações equivalentes do fármaco livre. Outra vantagem dos MNPs é sua toxicidade reduzida para as células normais como resultado de sua capacidade de direcionamento [110] .

A interação química reticulada entre o tereftaloil diisotiocianato sintético como agente de reticulação e as cadeias poliméricas de CS foi realizada por Eivazzadeh-Keihan et al. [111] . O hidrogel de CS reticulado tridimensional (3D) foi fabricado com alta estabilidade, porosidade e homogeneidade e então usado como o novo substrato para gerar um novo nanocompósito de CS reticulado com tereftaloil tioureia magnética. O desempenho do nanocompósito magnético projetado foi avaliado pelo processo de hipertermia de fluido magnético. A taxa de absorção específica (66,92 w/g) foi definida pela alternância do campo magnético (AMF) com um valor de magnetização de 78,43 emu/g.

Recentemente, um polímero derivado de CS foi produzido com sucesso por Zhao et al. por meio da conjugação química de CS, ácido gadopentético (GA) e ácido octadecanóico (OA) ( Fig. 4 ). O Gd-CS-OA/Ce ₆ alcançado representou uma capacidade de ressonância magnética melhorada com biocompatibilidade e estabilidade desejáveis. Além disso, o Gd-CS-OA/Ce ₆ melhorou o Ce ₆ absorção em 4 T ₁ células em testes in vitro e in vivo. Gd-CS-OA/Ce ₆ pode realizar PDT guiada por ressonância magnética em modelos com tumor e 4 T ₁ células que representam vantagens anticâncer melhoradas em comparação com o Ce ₆ livre. Assim, Gd-CS-OA/Ce ₆ foi indicado como um DDS teranóstico capaz para tratamento eficiente do câncer [112] .

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Figura 4 . A figura mostra a preparação, PDT guiada por ressonância magnética de Gd-CS-OA/Ce ₆ e carregamento de medicamentos. (Reimpresso da publicação Ref. [112] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença;5157780028007).

2.5. Material magnético à base de metal para terapia do câncer

Os NPs baseados em metais têm tamanhos e formas diversos e foram estudados por seu papel na detecção e administração direcionada de medicamentos [113] , [114] . As características únicas dos NPs metálicos , por exemplo, alta relação entre área de superfície e volume, síntese química fácil, amplas características ópticas e fácil funcionalização da superfície são promissoras no campo biomédico para terapia do câncer [115] , [116] , [117] . Esses NPs também podem ser simplesmente funcionalizados com inúmeras frações, por exemplo, anticorpos, peptídeos, DNA ou RNA para atingir especificamente várias células [118] e com polímeros biocompatíveis para estender sua circulação in vivo para usos de administração de genes e medicamentos [119] , [120] . Além disso, eles poderiam efetivamente converter radiofrequência ou luz em calor, permitindo assim a ablação térmica do tumor [121] , [122] .

A excisão cirúrgica do tumor é uma abordagem terapêutica convencional contra metástases ósseas induzidas pelo câncer de mama; no entanto, pode causar defeitos ósseos e recorrência do câncer. Para superar esses problemas, Zhao et al. fabricaram o multifuncional GdPO ₄ /CS/Fe ₃ O ₄ andaimes onde as nanorods de _GdPO4 hidratadas foram organizadas nas matrizes magnéticas bioativas de CS para terapia fototérmica do câncer e regeneração óssea. _{O Fe3O4} NPs nos andaimes podem ser aplicados como agentes fototérmicos para oncoterapia, e os nanorods de GdPO ₄ ·H ₂ O amplamente arranjados podem promover habilidades de osteogênese e angiogênese. Sob a irradiação do laser NIR, as temperaturas locais ao redor do GdPO ₄ /CS/Fe ₃ O ₄ os andaimes foram aprimorados para promover a apoptose das células tumorais e evitar a recorrência do câncer. Os novos vasos sanguíneos forneceram nutrientes e oxigênio para a osteogênese. Além disso, o _GdPO4 nanorods nos scaffolds estimularam a via de sinalização BMP-2/Smad/RUNX2 que auxiliou a proliferação celular, diferenciação e regeneração do tecido ósseo. Assim, o novo GdPO ₄ /CS/Fe ₃ O ₄ andaimes com função de cura de defeitos ósseos e terapia fototérmica de tumores podem se tornar uma plataforma auspiciosa para o tratamento eficiente de metástases ósseas de câncer de mama [123] .

Conjugados fotossensibilizadores e nanopartículas capazes de terapia fotodinâmica induzida por raios X (X-PDT) são um foco de pesquisa devido aos seus usos promissores na terapia do câncer. Jain et al. desenvolveram o nanocompósito magnético-luminescente Gd _2,98 Ce _0,02 Al ₅ O ₁₂ @mSiO ₂ @rose bengal (GAG@mSiO ₂ @RB) para ser usado como um agente X-PDT. O nanocompósito GAG@mSiO ₂ @RB desenvolvido exibiu uma Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência (FRET) eficaz após o carregamento com RB devido à grande sobreposição espectral entre o RB e o GAG. Foi descoberto que a subexposição com raios X de baixa energia, o nanocompósito GAG@mSiO ₂ @RB produziu 4 vezes mais oxigênio singlete . PDT eficaz de células MDA-MB-231 incubadas com nanocompósito GAG@mSiO ₂ @RB foi obtido após irradiação com luz azul, comparando RB sozinho. O nanocompósito GAG@mSiO ₂ @RB gerou ROS eficientemente após excitação com raios X. Além disso, devido à presença de Gd na estrutura cristalina da granada , o sistema nanocompósito sugerido indicou natureza paramagnética, que pode superar os problemas de penetração de luz restrita para teranósticos de câncer. Biocompatibilidade, não imunogenicidade, eficiência de fotoluminescência ótima e propriedades magnéticas sem quaisquer efeitos nocivos na ausência de luz, propõem o nanocompósito GAG@mSiO ₂ @RB como um candidato atraente para suas aplicações. Esta nova nanoplataforma magnética-luminescente é promissora para usos futuros no diagnóstico e tratamento simultâneos de cânceres profundos [124] .

Os sistemas de administração de medicamentos (DDS) aumentam o potencial do medicamento em tratamentos por proteger os medicamentos da degradação rápida. MMSN não tóxicos foram aplicados para a liberação controlada de medicamentos e direcionamento. NPs _{de Fe3O4} @ _mSiO2 foram modificados com ácido fólico ligado a polietilenoimina (PEI-FA) para aumentar sua solubilidade em água, bem como a especificidade para células tumorais ( Fig. 5 ). Portanto, o sistema de transporte de dissulfiram seletivo para câncer (DSF) (mMDPF) foi fabricado com uma proporção aprimorada de área de superfície para volume. A capacidade de carga do medicamento do mMDPF foi calculada como 4,35% via HPLC e a melhor cinética de liberação do medicamento do mMDPF foi detectada em pH 6,0 e 37 °C, que é o pH no endossomo. A citotoxicidade do mMDPF nas células MCF-7 foi aumentada usando o mMDPF com nitroprussiato de sódio ou cobre. Eles descobriram que o mMDPF foi absorvido mais usando células MCF-7 e sua toxicidade em células MCF-7 foi muito maior do que em células não tumorigênicas. Vantajosamente, alta solubilidade e especificidade, não toxicidade, morte seletiva de células cancerígenas, direcionamento e liberação controlável de medicamentos estão entre os benefícios que podem ser mencionados para este sistema de administração de medicamentos [125] .

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Figura 5 . Diagrama esquemático da terapia seletiva direcionada ao câncer com NPs carregados com DSF mesoporoso magnético. (Reproduzido da publicação Ref. [125] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157780228470).

A detecção em estágio inicial é crucial para o tratamento eficaz do câncer. No entanto, um único modo de ressonância magnética é difícil de satisfazer as altas necessidades de diagnóstico preciso devido aos defeitos inatos. Jian-Hua et al. construíram um Fe ₃ O ₄ @MnO ₂ @poliacrílico NPs (Fe ₃ O ₄ @MnO ₂ @PAA) para o T ₁ /T ₂ responsivo ao pH terapia fototérmica guiada por ressonância magnética de modelo duplo. O Fe ₃ O ₄ núcleo forneceu Fe ₃ O ₄ @MnO ₂ @PAA NPs com a capacidade de realização de agentes de contraste de ressonância magnética ponderada em T ₂ , e nanoconchas de MnO ₂ propuseram um grande potencial para ressonância magnética ponderada em T ₁ responsiva ao pH. Este T ₁ /T ₂ responsivo ao pH A ressonância magnética de modelo duplo aumentou a especificidade e a sensibilidade e também ofereceu dados mais inclusivos para o diagnóstico de câncer. Além disso, os NPs de Fe ₃ O ₄ @MnO ₂ @PAA mostraram ótimo desempenho fototérmico devido ao poderoso desempenho de absorção NIR, atingindo o objetivo de matar células tumorais sem prejudicar as células normais. Assim, foi revelado que este nanocompósito pode ser um agente teranóstico responsivo ao pH esperançoso para oferecer informações precisas e detalhadas para a detecção e tratamento do câncer [126] .

2.6. Materiais magnéticos à base de carbono para terapia do câncer

Nos últimos anos, os nanomateriais à base de carbono estão atraindo muita atenção devido à sua capacidade de operar como uma plataforma para anexar ligantes ou medicamentos [127] . Modelos simples são frequentemente aplicados em estudos de câncer, nos quais os nanomateriais de carbono são conjugados a um ligante que é particular a um receptor superexpresso para administração de medicamentos e geração de imagens na terapia do câncer. [128] , [129] . Esses nanomateriais de carbono apresentam características únicas para o veículo de entrega ou imagem devido às suas altas qualidades de fluorescência e sua natureza não tóxica [130] . Analisamos a seguir estudos publicados recentemente sobre materiais baseados em carbono magnético para terapia do câncer.

Recentemente, os impactos terapêuticos da irradiação NIR em células A549 resistentes a DOX foram avaliados e as investigações in vivo equivalentes foram conduzidas para avaliar o comportamento das substâncias sintetizadas em tratamento quimio/fototérmico direcionado (quimio-PTT). NPs de Fe ₃ O ₄ @carbon@DOX funcionalizados com aptâmero (Apt-Fe ₃ O ₄ @C@DOX) foram relatados para quimio-PTT sinérgico de câncer ( Fig. 6 ). Pela excelente capacidade de direcionamento ativo de tumores de NPs de Apt-Fe ₃ O ₄ @C@DOX, o reconhecimento simultâneo de tumores alvo foi permitido por meio de imagens de RM. Com base no ensaio de citotoxicidade in vitro, o quimio-PTT integrado é ainda mais tóxico para as linhagens de células A549 em comparação com o PTT ou o agente quimioterápico sozinho. A terapia explicada reduziu as taxas de crescimento tumoral, embora existisse até mesmo quantidades baixas de DOX. Isso provavelmente é causado pela geração de calor intracelular induzida pelo efeito fototérmico. Ele diminui o metabolismo de DOX e incrementa o acúmulo de DOX em células tumorais. Tais resultados revelaram que a terapia combinada quimio-PTT proposta pode obter alta eficiência terapêutica contra tumores baseados em A549 com excelente biocompatibilidade [131] .

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Figura 6 . Ilustração esquemática da preparação de Apt-Fe ₃ O ₄ @C@ DOX NPs e internalização de Apt-Fe ₃ O ₄ @C@DOX NPs em células tumorais para tratamento combinado quimiofototérmico. (Reproduzido da publicação Ref. [131] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157780336267).

Ainda é desafiador entregar através da BBB e atingir os tumores cerebrais como o glioblastoma [132] . Portanto, novas abordagens terapêuticas e veículos de entrega de fármacos são intensamente procurados. A este respeito, Wu et al. [131] mudou o conceito de partícula anteriormente apresentado e fez um ferrofluido aquoso livre de surfactante. Ele compreendia SPIONs cobertos com conchas de carbono e mesocamadas de silicato. A dupla cobertura em SPIONs influenciou inúmeras características biológicas e físico-químicas, como eficácia de direcionamento de câncer e estabilidade coloidal. NPs reduziram a viabilidade de tumores de osteossarcoma e glioblastoma comparando seus análogos primários e não transformados. Uma melhor preferência foi representada por células cancerosas como resultado de uma taxa de absorção aumentada das células e aderência perceptível à membrana da célula tumoral. Calor suficiente foi gerado por NPs mesmo em um campo magnético alternativo ultrabaixo para levar à morte do tumor. Nos compartimentos basolaterais, NPs foram encontrados. Além disso, a avaliação de LAMP1 revelou que os NPs atravessaram a BBB transcelular e escaparam do lisossomo enquanto se localizavam nos lobos ópticos dos cérebros larvais de terceiro instar de Drosophila melanogaster . A passagem não invasiva resultou em baixos impactos sistêmicos adversos aos animais. Deduz-se que tais ferrofluidos nanoparticulados se ligam às células cancerígenas e, portanto, revelam maior toxicidade nessas células em comparação às células primárias. Portanto, eles têm maior eficácia in vitro contra tumores sólidos e podem percorrer a BBB em Drosophila. Essas partículas também não são tóxicas de acordo com os estudos em evolução em moscas cultivadas em meios infundidos com ferrofluido [131] .

Houve um grande interesse em novos NPs multifuncionais de núcleo-casca como resultado de seus grupos funcionais abundantes e propriedades de superfície fáceis de modificar. Recentemente, os NPs Ag@Fe ₃ O ₄ @C-PEG-FA foram sintetizados com estrutura regular, tamanho uniforme e maiores capacidades de carga de DOX. Vantajosamente, os NPs Ag@Fe ₃ O ₄ @C-PEG-FA/DOX sintetizados tiveram bons impactos fototérmicos e liberação de DOX melhorada pela irradiação de luz de 808 nm. Além disso, os NPs Ag@Fe ₃ O ₄ @C-PEG-FA/DOX possuíam excelente biocompatibilidade, estabilidade, tratamento sinérgico e direcionamento de células cancerígenas sem quaisquer efeitos colaterais tóxicos nos animais tratados. Uma capacidade superior é fornecida pelo PEG multi-armado nas bordas dos NPs Ag@Fe ₃ O ₄ @C para os materiais para carga de DOX. Como resultado da capacidade superior de absorção do infravermelho próximo (NIR) da camada de carbono, ela pode ser utilizada como um fototérmico, Fe ₃ O ₄ foi empregado como reagente para ressonância magnética. Especificidades de imagem multimodal foram incluídas para imagens DOX FL e imagens de ressonância magnética aprimoradas por T ₂ na área do tumor e um impacto inibitório decente no crescimento do tumor tratamento quimio/fototérmico sinérgico. Não houve efeitos colaterais óbvios e toxicidade nos animais controle e tratados. Portanto, os NPs Ag@Fe ₃ O ₄ @C-PEG-FA são nanoplataformas perfeitas para terapia quimio/fototérmica e imagens multimodelo [133] .

2.7. Materiais magnéticos modificados por PEG para terapia do câncer

Materiais baseados em PEG, como candidatos promissores para terapia direcionada de vários tipos de câncer, podem se automontar em NPs no meio aquoso e oferecer uma superfície furtiva que pode diminuir o reconhecimento do sistema reticuloendotelial (RES) de NPs e pode estender o tempo de circulação sanguínea [134] . Em teoria, os NPs anfipáticos montados em PEG podem não ser opsonizados e permanecer na circulação sanguínea até penetrarem nas vasculaturas permeáveis ​​do tumor. [118] , aumentando assim a possibilidade de atingir seu local de ação. A incorporação de uma pequena parte de material anfifílico à base de PEG diminui a captação e a opsonização do RES, aumenta a hidrofilicidade da superfície e o tempo de circulação do lipossomo que contribui para aumentar a concentração do fármaco no derrame maligno [135] , [136] . Assim, nanomateriais anfifílicos baseados em PEG desempenham um papel fundamental em terapias de direcionamento passivo. Aqui, analisamos estudos publicados recentemente de materiais modificados por PEG magnético para terapia de câncer.

Um copolímero enxertado com polissuccinimida (PSI) foi sintetizado como um precursor de polímero reticulado para a fabricação de MNPs reticulados biodegradáveis ​​e biocompatíveis. Os MNPs foram cobertos com o PSI anfifílico enxertado com cadeias de PEG conjugadas com alquila e folato. Sobre a camada interna dos NPs, as unidades de succinimida foram reticuladas e transformadas em uma estrutura biodegradável e biocompatível compreendendo ligações amida . Elas foram mais utilizadas para tolerar grupos amina livres na superfície de MNPs reticulados (CMNPs). Por fim, os CMNPs foram conjugados com o corante fluorescente de infravermelho próximo (NIR) Cy5.5 para aplicação em ressonância magnética ou usos de imagem óptica direcionados ao câncer. Os CMNPs conjugados com folato e Cy5.5 resultantes tinham um diâmetro de aproximadamente 45 nm, representando uma adequação brilhante e um T ₂ mais alto coeficiente de relaxividade. Com base nos estudos in vivo e in vitro, a eficácia potencial de CMNPs-Cy5.5-fol é demonstrada como sondas de imagem dupla para usos específicos de imagem NIR/MR direcionados ao câncer. As vantagens dos CMNPs incluem biocompatibilidade, biodegradabilidade, excelente estabilidade estrutural in vivo e multifuncionalidade, direcionamento específico ao câncer e modalidades de imagem dupla [137] .

Atualmente, os anticorpos monoclonais são utilizados para o tratamento de inúmeras doenças, incluindo o câncer [138] . Em relação à administração de medicamentos específicos direcionados ao tumor, há inúmeros esforços para fazer NPs conjugados a anticorpos que podem mostrar efeito terapêutico altamente aprimorado em diferentes tipos de câncer. [139] . Geralmente, tanto CD133 quanto CD44 são aceitos como marcadores de células-tronco de câncer gástrico. Em um estudo recente, células-tronco de câncer gástrico foram direcionadas via NPs de PLGA-lecitina-PEG carregadas com ácido all-trans-retinóico conjugado a anticorpos CD133 e CD44 (ATRA-PLPN) (Fig. 8). Seus efeitos terapêuticos foram examinados contra células-tronco de câncer gástrico e os resultados provaram a entrega eficiente e especial de CD133/CD44 para células-tronco de câncer gástrico CD44++ e CD44++ ou CD133. Portanto, os efeitos inibitórios do crescimento foram aprimorados para células-tronco de câncer gástrico em comparação com NPs de alvo único e não alvo. O presente trabalho relatou a elevação da entrega de NPs para dois grupos de células-tronco de câncer gástrico por meio de anticorpos. Normalmente, o câncer inclui grupos distintos de células-tronco cancerígenas com muitos fenótipos. Portanto, nossos NPs de alvo duplo criam plataformas de entrega de medicamentos eficientes para atingir inúmeras populações de células-tronco cancerígenas no câncer. Alvo eficaz e específico, biodistribuição aumentada e endocitose aprimorada de NPs em células tumorais são alguns benefícios desta plataforma de administração de medicamentos. No entanto, devido ao baixo número de células-tronco do câncer gástrico na massa tumoral, a imagem óptica do direcionamento de CD44/CD133-ATRA-PLPN para células-tronco do câncer gástrico in vivo é difícil [140] .

Recentemente, microcápsulas compostas de polímero Fe ₃ O ₄ com diâmetro normal de 885,6 e 587 nm foram apresentadas para cirurgia de ultrassom focalizado guiada por ressonância magnética (RM) (MRgFUS) [141] , [142] . Eles podem aumentar a deposição de energia e a absorção de ondas ultrassônicas no tecido alvo, portanto, os impactos ablativos do tumor do MRgFUS são aumentados [141] . A criação de um alvo ativo PEGilado Fe ₃ O ₄ A plataforma NPs foi demonstrada. O anti-EGFR foi usado para decorar as superfícies de NPs de Fe ₃ O ₄ PEGilados , para entrega guiada ao câncer de fígado via superexpressão de EGFR . Além disso, com base nos estudos de captação celular in vitro e citotoxicidade para células Hep G2, a endocitose habilitada pelo receptor EGFR pode aumentar o Fe ₃ O ₄ PEGilado Taxa de absorção de NPs. Assim, o alvo estabelecido PEGilado Fe ₃ O ₄ O sistema NPs pode possuir excelente potencial para a terapia de ressonância magnética do câncer de fígado [143] .

IONPs podem ser coletados nos tecidos tumorais devido ao seu magnetismo excepcional. Essas partículas são agentes de contraste T ₂ encontrados por meio de ressonância magnética para monitorar seu acúmulo tumoral. Com base em estudos anteriores, as células cancerosas produziram peróxido de hidrogênio (H ₂ O ₂ ) a uma velocidade de 0,5 nmol·10 células por hora [144] . A PDT como uma modalidade de terapia contra o câncer aprovada pela FDA utiliza fotossensibilizador não tóxico, O ₂ , e ROS citotóxicos geradores de luz, principalmente O ₂ para a maioria dos fotossensibilizadores típicos para danificar células cancerígenas por oxidação . No entanto, a capacidade inadequada de direcionamento de tumor do O ₂ e fornecimento de fotossensibilizadores dentro do tumor sólido, a faixa de difusão restrita de O ₂ e o curto tempo de vida limitam poderosamente a eficiência da PDT. Para a administração de ftalocianina de zinco (ZnPc), os IONPs foram carregados dentro da estrutura de automontagem semelhante a estomatócitos de poli(etilenoglicol)-bloco-poliestireno (PEG- b -PS) como nanomotores para transferir fotossensibilizadores para os tecidos tumorais e aumentar a eficiência da PDT. Sob campo magnético, os nanomotores híbridos (estomatócitos carregados com NPs de óxido de ferro @ nanomotores de ZnPc, chamados de ISP-NMs) podem ser coletados em tecidos cancerígenos como resultado do magnetismo dos IONPs. Após a captura pelas células cancerígenas, a decomposição de H ₂ O ₂ endógeno pode ser catalisada por IONPs gerando O ₂ como a força propulsora para o movimento dos ISPNMs. A distribuição de ZnPc foi expandida pelas características de movimento dos ISP-NMs, ampliando a distribuição reativa de ROS e melhorando a atividade PDT. Além disso, o O ₂ criado pode ser entregue para o procedimento PDT garantindo seu ótimo desempenho. Além disso, os ISP-NMs possuíam uma função de ressonância magnética nuclear porque os IONPs são T ₂ eficazes agentes de contraste ( Fig. 7 ) [145] .

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Figura 7 . Ilustração esquemática do direcionamento do tumor assistente de campo magnético de ISP-NMs e seus ¹ O ₂ produção e procedimento PDT para terapia do câncer. (Reproduzido da publicação Ref. [145] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157780493034).

Uma vez que uma estratégia eficaz é fornecida pela integração de PTT com imunoterapia na terapia do câncer, um sistema de entrega de MNPs foi feito para carregar o hidrocloreto de R837 imunoestimulatório (R837) e o verde de indocianina (ICG) para sinergismo espaçotemporal de imunoterapia/PTT no câncer. Tal sistema de entrega compreende PEG como a camada de revestimento para carregar R837 e Fe ₃ O ₄ MNPs como o núcleo para carregar ICG. Usando injeção intravenosa, o revestimento DPA-PEG levou à longa circulação, e a magnetização superparamagnética, a função PA e PTT da Medical Internal Radiation Dose (MIRD) potencializou a imagem multimodal fotoacústica/fototérmica e o direcionamento magnético. Aqui, impactos profiláticos e terapêuticos potentes com poucos efeitos colaterais foram demonstrados sistematicamente. Vantajosamente, a sinergia da imunoterapia e PTT pode prevenir o crescimento tumoral, a recorrência e a metástase. Portanto, impactos terapêuticos anticâncer potentes foram resultantes, representando uma nova área promissora e aberta para pesquisas futuras [146] .

2.8. Polímeros magnéticos biocompatíveis para terapia do câncer

O desenvolvimento de NPs baseados em polímeros biodegradáveis ​​e biocompatíveis, por exemplo, poli(ácido láctico) e poli(ácido glicólico), e seus copolímeros são de grande interesse para os pesquisadores. Mesmo sendo sintéticos, esses polímeros são degradados no corpo em monômeros e oligômeros que são mais removidos pelas vias metabólicas normais, como o ciclo de Krebs [147] , [148] , [149] , [150] . Uma vez que os NPs de polímero são administrados intravenosamente, eles são submetidos à reação de opsonização, que causa sua fagocitose através dos monócitos-macrófagos. Para superar esse problema, as partículas podem ser revestidas com polímeros hidrofílicos , por exemplo, PEG, o que evita o reconhecimento dos NPs usando o sistema reticuloendotelial [151] , [152] . Exemplos recentes de polímeros biocompatíveis usados ​​para terapia do câncer são revisados ​​abaixo.

Um novo copolímero anfifílico termo- e sensível ao pH enxertado MNPs foi projetado e sintetizado contendo bloco de PLA biodegradável e hidrofóbico e seção de P hidrofílico (NIPAAm- co -HEMA- co -MAA- co -TMSPMA) por meio de uma combinação de polimerização de radicais livres e abordagens de abertura de anel. Dois medicamentos anticâncer MTX e DOX foram simultaneamente carregados em nanocompósito para objetivos de quimioterapia combinada contra o câncer . A liberação simultânea de DOX/MTX mostrou comportamento de liberação auxiliado por nicho tumoral (pH≤5,4 e temperatura=41 °C). Os achados de citotoxicidade revelaram a não toxicidade do nanocompósito recém-desenvolvido para linhas de células MCF7. A característica antitumoral do nanocompósito carregado com DOX/MTX foi maior do que os medicamentos livres descobertos pela coloração de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI), ensaio de MTT, RT-PCR e análise do ciclo celular em linhas de células MCF-7. Os resultados expuseram que este nanocompósito projetado pode ser utilizado com sucesso na administração direcionada de MTX e DOX aos tecidos tumorais e para mais aplicações in vivo e clínicas. Biodegradabilidade, biocompatibilidade, não toxicidade, liberação direcionada do fármaco, estabilidade na corrente sanguínea e proficiência para manter o fármaco contra a decomposição in vivo são alguns benefícios do nanocompósito projetado usado neste estudo [153] .

Em outro estudo, MNPs revestidos com poli- L- lisina biocompatíveis foram relatados para a ressonância magnética combinada e a hipertermia magnética para unificar o método diagnóstico e terapêutico. Neste estudo, MNPs modificados com amino biocompatíveis foram conjugados a anticorpos específicos. Em seguida, as amostras foram expostas a medições de calorimetria . De acordo com as taxas de aquecimento aproximadas, as taxas de absorção específicas para os MNPs modificados com poli- L- lisina (MFPLL) foram estimadas. Os valores da taxa de absorção específica (SAR) computada são apropriados para o estudo futuro que se concentra na detecção de células cancerígenas mediadas com anticorpos e na terapia em combinação com hipertermia e ressonância magnética. Os resultados obtidos mostraram o efeito importante da MFPLL no tempo de relaxamento transversal T ₂ com a relaxividade r ₂ igual a 487,94 mM. Descobriu-se que a combinação significa um avanço substancial na terapia da doença do câncer e um aumento significativo na sobrevivência dos pacientes oncológicos. Os resultados revelaram a ligação específica do anticorpo conjugado MFPLL à proteína anidrase carbônica IX (CA IX) em cultura esferoidal tridimensional. Pesquisas anteriores revelaram características de internalização do receptor induzidas por anticorpos do Mab VII/20 [154] que podem ser cruciais para a entrega de conjugados em células cancerosas e o uso provável deste conjugado é a terapia anticâncer combinada. A principal vantagem do MFPLL é o direcionamento seletivo de células de câncer colorretal que pode ser importante para o possível uso desta terapia anticâncer combinada conjugada [155] .

Um hidrogel natural magnético sensível ao pH foi desenvolvido como um sistema eficaz de administração de medicamentos para o tratamento do câncer. O alginato (Alg) foi primeiramente oxidado, depois, a gelatina (Gel) foi reticulada com Alg para produzir o hidrogel químico Alg-Gel por meio de uma reação de condensação “Shift-Base”. Então, NPs de Fe ₃ O ₄ foram integrados ao hidrogel por meio de um método de coprecipitação química in situ. O Alg-Gel/Fe ₃ O ₄ obtido foi carregado com DOX, e as eficiências de encapsulamento, sua carga de fármaco e sua atividade anticâncer foram estudadas contra células Hela. Em pH = 4 (condição ácida), o Alg-Gel/Fe ₃ O ₄ -DOX mostrou um valor de liberação de fármaco maior do que aqueles de pH 7,4 e 37 °C (condição fisiológica). Ele mostrou que o hidrogel magnético construído tem um potencial brilhante como um sistema de administração de fármacos (DDS) para a quimioterapia do câncer, principalmente devido ao seu maior desempenho do que aqueles do DOX livre em termos de comportamento de liberação de fármaco dependente de pH, perfil de liberação lenta de fármaco, característica magnética para diagnóstico por ressonância magnética e isolamento na área alvo. Com base nos resultados, o Alg-Gel/Fe ₃ O ₄ O hidrogel magnético pode ser estudado como um DDS inteligente para diagnóstico e terapia de câncer. As vantagens do Alg-Gel-DOX e do Alg-Gel/ Fe ₃ O ₄ -DOX sobre o DOX livre incluem baixa toxicidade, alta biodistribuição, liberação lenta do fármaco e baixa degradação do fármaco [156] .

Zhang et al. desenvolveram com sucesso NPs multifuncionais encapsulados com NPs superparamagnéticos de Fe ₃ O ₄ . O medicamento olaparib (Olb) foi carregado e a formulação foi usada para o tratamento multimodal do câncer de mama triplo-negativo. O ácido hialurônico (AH) de baixo peso molecular foi escolhido para revestir NPs. Devido à alta afinidade entre o receptor CD44 na superfície celular do câncer de mama triplo-negativo (TNBC) e o ácido hialurônico, um direcionamento eficaz pode ser alcançado para aplicar os efeitos antitumorais sinérgicos tanto in vivo quanto in vitro. Usando tratamento de campo magnético rotativo (RMF), HA-Olb-PPMNPs (NPs poliméricos multifuncionais) geraram uma transferência física de força mecânica com uma rotação imperfeita que as forças de cisalhamento geradas pela rotação, portanto, feriram os lisossomos e interromperam a integridade da membrana celular após HA-Olb-PPMNPs internalizarem nas células, pelo qual efeitos prejudiciais de “dois golpes” foram evidentes por meio de microscopia confocal de varredura a laser (CLSM) e microscópio eletrônico de varredura (SEM) ( Fig. 8 ). Portanto, Olb e a força mecânica aplicam efeito antitumoral duplo para atingir terapêutica sinérgica na presença de RMF. Portanto, a excitação magnética por meio de força mecânica oferece uma abordagem empolgante para controlar remotamente as funções celulares para terapia do câncer [157] .

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Figura 8 . Ilustração esquemática do dano celular visualizado por SEM e TEM. (A) Ilustração dos mecanismos anticâncer de magneto-célula-apoptose e magneto-célula-lise (B) As imagens SEM da integridade da membrana celular danificada usando a ação dos HA-PPMNPs/HA-Olb-PPMNPs ativados pela terapia RMF (seta vermelha). (C) Imagens TEM ilustrativas de magneto-célula-apoptose desencadeada por HA-PPMNPs/HA-Olb-PPMNPs sob tratamento RMF (seta azul: corpos apoptóticos, seta amarela: bolhas intracelulares e seta verde: cariorrexe e cariopicnose. (Reproduzido da publicação Ref. [157] , Cpyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157780661963).

2.9. Outros materiais magnéticos para terapia do câncer

Teranósticos baseados em NPs surgiram rapidamente na última década e têm sido amplamente utilizados no diagnóstico e tratamento de alguns tumores, como câncer de mama e câncer de fígado. No entanto, há descobertas limitadas para cânceres de pele. Hou et al. sintetizaram com sucesso NPs multifuncionais de CS-Fe ₃ O ₄ enxertados com IR820 (por meio da grade de IR820 na superfície de óxido de ferro magnético revestido com CS) para usos teranósticos em melanoma . Esta nanopartícula teranóstica mostra uma excelente capacidade de ressonância magnética e efeitos citotóxicos contra melanoma sob irradiação com um laser infravermelho próximo in vitro. Além disso, eles têm citotoxicidade insignificante e alta estabilidade na solução aquosa, até 8 dias. Devido às propriedades únicas, o IR820-CS-Fe ₃ O ₄ NPs ofereceram um efeito citotóxico perceptível em células A375 após a irradiação sob um laser NIR do que PDT convencional. Os resultados mostraram o bom potencial de IR820-CS-Fe ₃ O ₄ NPs para o diagnóstico e tratamento do melanoma [158] .

Partículas magnéticas bacterianas biomineralizadas (BMPs) têm sido extensivamente pesquisadas para usos biomédicos com suas características magnéticas e uma camada de biomembrana. BMPs têm sido utilizadas para administração de medicamentos com alvo magnético, hipertermia magnética, imagens de RM, detecção magnética e separação [159] , [160] , [161] . As vantagens dos BMPs sobre os MNPs incluem boa dispersão, grande produção, alta cristalinidade e magnetização próxima ao volume [159] , [162] . Wang et al. aplicaram pela primeira vez BMPs para terapia fototérmica direcionada magneticamente de tumores in vivo. As BMPs foram inoculadas no tecido tumoral pelo ímã bipolar constante em forma de C autoconstruído com um grande campo magnético gradiente no local do tumor. Para o experimento simulado in vitro, as BMPs tiveram uma grande taxa de manutenção na área direcionada magneticamente com diversas taxas de fluxo. Com o direcionamento magnético, as BMPs inoculadas com irradiação de luz NIR para a terapia fototérmica podem causar uma erradicação completa do tumor. Ele oferece um método eficaz para os usos biomédicos de BMPs [163] .

Nos últimos anos, a combinação sinérgica da tecnologia de plasma e do sistema de administração quimioterápica de NPs demonstrou sua capacidade no tratamento do câncer [164] . As vantagens únicas do CAP, incluindo esterilização, cura da madeira, coagulação sanguínea, clareamento dentário, regeneração da pele e terapia do câncer, auxiliaram os usos biomédicos recentes [165] , [166] , [167] , [168] , [169] , [170] , [171] . No entanto, não existe nenhum relatório sobre CAP combinando MNPs baseados em óxido de ferro. O impacto do co-tratamento dos MNPs baseados em óxido de ferro e plasma atmosférico frio (CAP) foi relatado tanto in vivo quanto in vitro para a terapia direcionada ao câncer de pulmão. A este respeito, os impactos sinérgicos dos MNPs baseados em óxido de ferro e CAP na expressão de EGFR, bioatividade celular e vias de sinalização a jusante do EGFR foram estudados ( Fig. 9 ). Os resultados revelaram que o co-tratamento dos MNPs baseados em óxido de ferro e CAP pode evitar eficientemente a proliferação celular por meio da redução da viabilidade e indução de apoptose. Na vivo cenário revela que o CAP combinando MNPs é útil na supressão de tumores xenograftados. Portanto, a combinação de CAP e MNPs baseados em óxido de ferro oferece uma ferramenta promissora para o desenvolvimento de uma nova abordagem de terapia do câncer [172] .

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Figura 9 . Ilustração esquemática dos mecanismos moleculares de MNPs aumentando o impacto da morte seletiva de tumores do CAP. Espécies reativas originadas do CAP resultarão em um aumento significativo de H ₂ O ₂ intracelular, Fe ²⁺ /Fe ³⁺ liberado do lisossomo que compreende MNPs pode catalisar H ₂ O ₂ em OH, o que resulta em danos às células do carcinoma , por exemplo, causando apoptose induzida por mitocôndrias e quebras de DNA de fita dupla. (Reproduzido de Ref. [172] , Copyright (2021), com permissão da Elsevier (código de licença; 5157780788522).

Munir et al. demonstraram pela primeira vez que os agentes de encapsulamento aumentam o poder de magnetização enquanto diminuem o tamanho das partículas também. Neste estudo, a síntese de NPs de óxido de ferro não encapsulados e encapsulados com ácido málico (MA) e ácido cítrico (CA) foi feita pela abordagem de coprecipitação . Para o bioensaio in vivo, os MNPs encapsulados foram inoculados dentro das células tumorais seguidos pela exposição a campos magnéticos alternados. Em geral, os resultados mostraram a melhor adequação dos NPs de óxido de ferro encapsulados com MA e CA para tratar o câncer de mama em camundongos por meio da terapia de hipertermia. A exposição ao campo magnético alternado (AMF) de 15 mT e à frequência de 100 kHz por 1 h resultou em um aumento na temperatura (de 37 para 48 ^o C) e também causou lesão celular e morte celular apoptótica subsequente. No geral, os NPs de Fe ₃ O ₄ funcionalizados mostraram uma redução no tamanho das partículas, características aprimoradas e eficiência aprimorada para terapias de carcinoma por hipertermia. Portanto, os NPs de óxido de ferro com revestimento de CA reivindicam resultados significativos que podem ser muito úteis no futuro para superar as enormes baixas devido ao câncer cervical/de mama.

A terapia nanocatalítica em desenvolvimento pode catalisar in situ as substâncias endógenas em espécies muito tóxicas e então efetivamente matar as células tumorais, no entanto, a falta de nanocatalisadores de alto desempenho dificulta sua ampla tradução clínica. Pela primeira vez, Dai et al. desenvolveram com sucesso NPs de ferro-polivinilpirrolidona cristalizadas de valência zero nanométricas (NPs nZVCI-PVP) para causar reação de Fenton nanocatalítica in situ dentro de TME para gerar grandes quantidades de radicais hidroxila e então matar as células tumorais, que podem ser aumentadas mais sinergicamente por hipertermia magnética ou fotônica, auxiliadas por esses NPs de ferro atuando como nanoagentes de conversão magnetotérmica ou fototérmica, respectivamente ( Fig. 10 ). Este estudo não apenas oferece um novo tipo de NPs à base de ferro para uso biomédico, mas também revela a alta eficácia do tratamento nanocatalítico do câncer auxiliado por hipertermia magnética e fotônica. [173] .

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Figura 10 . A figura mostra o nZVCI-PVP para tratamento nanocatalítico sinérgico guiado por imagem de RM ponderada em T2 in vivo e hipertermia fotônica e magnética de câncer. (a) modificação de PVP de superfície de NPs nZVCI, (b) funções de imagem de RM de NPs nZVCI-PVP, (c) tratamento nanocatalítico sinergicamente aumentado e ablação fototérmica de tumor (d) tratamento nanocatalítico sinergicamente aumentado e ablação magnética de tumor auxiliados pelo uso de NPs nZVCI-PVP. (Reproduzido da publicação Ref. [173] , com permissão da Elsevier (código de licença; 5157780928927).